針型神經微電極制作技術進展及其在腦機接口中的應用

發布時間：2011/11/11 11:30:01

【摘要】近年來(lai)，植入式(shi)神(shen)(shen)經微(wei)電極(ji)已成(cheng)為神(shen)(shen)經科(ke)學和微(wei)電子(zi)學一個新的(de)(de)(de)研(yan)究熱點。本文(wen)對植入式(shi)神(shen)(shen)經微(wei)電極(ji)中(zhong)最常用的(de)(de)(de)針型微(wei)電極(ji)制作技術的(de)(de)(de)發展、研(yan)究現狀以及(ji)在腦機接(jie)口中(zhong)的(de)(de)(de)應用進行了(le)較(jiao)為詳(xiang)細地綜述，并(bing)討論(lun)了(le)各種制作方法(fa)的(de)(de)(de)特點和局限，展望了(le)該(gai)領域進一步研(yan)究的(de)(de)(de)方向。

【關鍵詞】腦-機(ji)接口 神經工程 神經假體 微(wei)機(ji)電系統(tong) 針(zhen)型微(wei)電極

神經工程系統是目前生命科學研究的熱點領域，對于揭示神經系統的工作機理及探索神經疾病治療和康復的有效手段具有重要意義。作為神經-電子接口，植入式神經微電極是神經工程系統中最關鍵的部件。它的功能主要表現為兩種形式：一種是將神經活動轉換為電信號被記錄下來進行分析研究，一種是利用電信號激勵或抑制神經活動以實現功能性電刺激(functional electrical stimulation,FES)^①在神(shen)經組織和探測儀器之間(jian)(jian)建立有(you)效和諧接口是(shi)一項極具挑戰性(xing)的(de)(de)任(ren)務(wu)。由(you)于神(shen)經細胞(bao)體直徑通常在10μm至50μm之間(jian)(jian)，因此需要加工(gong)尺度在微(wei)米(mi)級的(de)(de)微(wei)型電(dian)極。傳統的(de)(de)研(yan)究方(fang)法是(shi)利用尖端(duan)金屬絲(si)或微(wei)玻璃管進行(xing)記錄(lu)或刺激(ji)，但是(shi)，這類(lei)電(dian)極加工(gong)起(qi)來比較困難，空間(jian)(jian)分辨(bian)(bian)率較差(cha)，且難以(yi)實(shi)現多通道同時記錄(lu)或刺激(ji)。隨著(zhu)微(wei)機電(dian)系統(microelectrome chanical system,MEMS)技術的(de)(de)發展，以(yi)微(wei)損傷的(de)(de)方(fang)式將針型微(wei)電(dian)極長期植入(ru)體內，構(gou)建空間(jian)(jian)分辨(bian)(bian)率高、特異性(xing)強、信噪比高且后處理簡單的(de)(de)神(shen)經工(gong)程系統已成為該(gai)領域研(yan)究一個重要發展趨勢。

植入式針型微電極的發展

盡管從全球范圍內來看，應用于神經工程系統中植入式針型微電極技術研究的歷史并不很長，但進展卻十分迅速。目前，針型微電極的發展已經從第一代轉入了第二代，并正在向第三代發展。第一代針型微電極多采用微絲電極或雙極玻璃錐狀電極(圖1)。微絲電極通常由超細金屬絲加工制作12~50μm，通過拉伸、削切、研磨或化學腐蝕等方法制作針尖。電極的絕緣通過涂漆、包覆玻璃或高分子材料來實現。玻璃錐狀電極主要是通過加熱毛細管拉制而成，錐狀針尖直徑最細可達約1μm。向毛細管空腔內灌注電解質，在尾部塞入導體電極和引線，即可進行神經刺激或記錄。另外，錐狀電極中放入神經營養因子，皮層神經元軸索在錐狀電極中可導向生長。但是這類電極加工起來比較困難，對操作者個人技巧依賴性比較大，且難以大批量制作。第二代針型微電極多為基于硅基底的陣列式微電極(圖2)，這類微電極是基于微加工工藝制作而成的。它的缺點也顯而易見，制作工藝比較復雜，制作成本昂貴。目前正在開發的第三代植入式針型微電極，則希望集成MEMS技術和IC芯片技術以及生物相容性技術(圖3)，將數以千計的微電極位點及其控制電路集成在紐扣大小的裝置內,達到更優的性能和工作效果^⒅。

植入式針型微電極的研究現狀

歷年里來，伴隨MEMS技能和微生產生產生產制作技術 的連續不斷轉型和早熟，通過微生產生產生產制作技術 的針型微探針的研究探討能夠了速度快轉型。另外意味性的針型微探針是指下一種： Utah式針型微電級它是由Utah大學考研生物體工程項目系的Normann專家教授管理者的探究團隊成功研制的。圖4提示了針型微電級掃一掃電子為了滿足電子時代發展的需求，顯微手機照片，在4mm×4mm的肌底上集成系統100根針型微電級，每根微電級針軸高度為1.5mm，間隔為400μm。該微電級制做制造方法的特性是因為再生利用自動化機誡裁切機的方案代換受益匪淺蝕制造方法，在硅基本材料料上制做加工生產了體現了舉重若輕寬比的針型陣列的格局。其核心制造方法流量如圖已知5如圖所示，首要按照另外一只種特出的金剛刀裁切機裝備在硅片上要劃一系統正交的基坑(圖5a,b)，旋涂一熔融的波璃鋼，并抽真空泵，會讓波璃鋼合并豎直可是截然構建到基坑擁有。后來自動化機誡cnc精密機械加工，一直到外露硅表皮(圖5c)，以起到各Si電級相互間這樣的絕緣電阻性的主要目的。接著隨后，在有波璃鋼的1面淀積一鋁算作導電接點，在另1面亦是要劃正交基坑，深度1一直到外露波璃鋼結束(圖5d)，這樣的就養成了硅的格局這樣的絕緣電阻性的柱型陣列的格局。之后按照耐金屬腐蝕金屬腐蝕、步線二極管封裝完整一整個微電級的制做制造方法。 Utah式針型微參比工業片的激光加工工序對應相對較為復雜，對專用設備區域規定較高，且受涂料和辦法的受到限制，參比工業片盡寸不易于做得更小，每個參比工業片軸只在前沿有個個傷害性位點，規格不易于提供。再有，參比工業片的肌底和參比工業片軸全是硅節構，假設注入其他活動方案規模不大的部位零件(如青睞，脊椎等)，加容易遭受壓斷狀況。圖6CMOS裝封的Michigan微參比工業片

Michigan式針型微電極Michigan式針型微電極是由Michigan大學電子工程與計算機科學系Wise教授領導的小組開發的^⒆。他們通(tong)過微加(jia)工技術先在硅(gui)基(ji)材料(liao)上制作二維電極(ji)，然后(hou)通(tong)過模具組裝(zhuang)來形成三維針型(xing)微電極(ji)陣(zhen)列。圖6顯示了一(yi)個4×4陣(zhen)列的Michigan式針型(xing)微電極(ji)。

該電級片的制造是應當借助硼的目的性散出在硅襯底上判定針型微電級片的外觀和機的薄厚，那么氣質聯用沉淀積累SiO2和Si3N4制造絕緣帶層，多晶硅沉淀積累制造連入高壓導線架構的的，金屬材質層沉淀積累根據Liftoff加工生產設計新的工藝技術制造電級片熱血位點，并再生借助發生不良反應鋁化合物刻蝕加工生產設計新的工藝技術能夠 營養針型微電級片具體架構的的，最后的借助刻蝕脫離能夠 二維針型電級片。得到二維電級片每根微電級片軸高度為2.5mm，微電級片排距為200μm，位點的空間為100μm2，電級片軸參數為40μm，機的薄厚15μm。完工二維針型電級片，就用深發生不良反應鋁化合物刻蝕制造Si建材工裝車床夾具設計，完工3d按裝(圖7)。與單獨制造舉重若輕寬比的3d針型微電級片架構的的相對來說，大幅度降低了加工生產設計新的工藝技術的難度。然而該電級片再生借助平行面MEMS加工生產設計新的工藝技術，借助恰當的鋪線是可以在單根電級片軸上制造出多熱血點，遠遠增多了電級片熱血點的密度計算公式。其實制造Michigan式針型微電級片須得制造同一個的工裝車床夾具設計來完工3d按裝，該擼點下工裝車床夾具設計的會員精準營銷度，然而3d按裝和連線。

電子和光電器件的瑞典公司，該公司制作的針型微陣列電極主要是基于SOI材料，最終成品是一個二維單排結構(圖8)^⒀。電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)軸前端寬(kuan)25μm，后(hou)(hou)端寬(kuan)75μm，軸厚20μm，軸長4~7mm。相(xiang)鄰電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)軸間距(ju)為(wei)(wei)(wei)200~400μm，電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)刺激(ji)(ji)(ji)位點(dian)大(da)小(xiao)為(wei)(wei)(wei)10μm×10μm，電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)軸上(shang)相(xiang)鄰電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)刺激(ji)(ji)(ji)位點(dian)的間距(ju)為(wei)(wei)(wei)50~200μm。其制(zhi)(zhi)作工(gong)藝(yi)流(liu)程(cheng)如下：首(shou)先在(zai)(zai)SOI襯底上(shang)沉積一層(ceng)(ceng)(ceng)Si3N4作為(wei)(wei)(wei)絕(jue)緣層(ceng)(ceng)(ceng)，之后(hou)(hou)沉積一層(ceng)(ceng)(ceng)金屬結(jie)(jie)合Liftoff工(gong)藝(yi)制(zhi)(zhi)作金屬導線;然后(hou)(hou)再沉積一層(ceng)(ceng)(ceng)Si3N4作為(wei)(wei)(wei)中(zhong)間絕(jue)緣層(ceng)(ceng)(ceng)，并(bing)(bing)通過等離子(zi)刻蝕(shi)開(kai)出通孔;電(dian)(dian)(dian)(dian)子(zi)束(shu)蒸(zheng)發Ti/Ir結(jie)(jie)合Liftoff工(gong)藝(yi)形(xing)成刺激(ji)(ji)(ji)點(dian);再沉積一層(ceng)(ceng)(ceng)Si3N4作為(wei)(wei)(wei)保護層(ceng)(ceng)(ceng)，最后(hou)(hou)通過深(shen)反(fan)應(ying)離子(zi)刻蝕(shi)制(zhi)(zhi)作電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)梁結(jie)(jie)構，并(bing)(bing)通過HF刻蝕(shi)SiO2層(ceng)(ceng)(ceng)從基底釋放整個電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)。單從二維結(jie)(jie)構來看(kan)，Acreo電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)外形(xing)與Michigan電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)比較(jiao)相(xiang)似，但是(shi)(shi)其制(zhi)(zhi)作工(gong)藝(yi)相(xiang)對(dui)要簡單，且電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)軸更(geng)長，在(zai)(zai)深(shen)腦(nao)刺激(ji)(ji)(ji)和記錄(lu)方面(mian)有(you)(you)更(geng)好的優勢。但是(shi)(shi)這(zhe)種(zhong)方法制(zhi)(zhi)作的微電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)僅(jin)僅(jin)是(shi)(shi)一個單排結(jie)(jie)構，并(bing)(bing)不(bu)是(shi)(shi)完全意義上(shang)的三維微陣列，所有(you)(you)刺激(ji)(ji)(ji)點(dian)都排布在(zai)(zai)一個平面(mian)內(nei)，因而在(zai)(zai)多點(dian)刺激(ji)(ji)(ji)的選擇性和靈活性方面(mian)存在(zai)(zai)不(bu)足，使得這(zhe)種(zhong)微電(dian)(dian)(dian)(dian)極(ji)(ji)在(zai)(zai)應(ying)用方面(mian)具有(you)(you)較(jiao)大(da)的局限性。

另一個微參比工業這些幾樣針型微參比工業也都是針對硅食材的。現下除此之外硅基食材外，另外 幾樣非硅基食材的針型微參比工業。今天介紹英文但其中最關鍵每種非硅基針型微參比工業。

一種是由加洲大學洛杉磯分校Judy教授研制的^⒂，他采用電鍍(du)的(de)方式以金(jin)屬Ni代替Si制作(zuo)(zuo)電極軸(zhou)桿體結(jie)(jie)構(gou)(圖(tu)9)，電極軸(zhou)桿體長(chang)度(du)可長(chang)達(da)22mm。其制作(zuo)(zuo)過程主(zhu)要可以分(fen)為兩(liang)部分(fen)：1)在Si表(biao)面制作(zuo)(zuo)電極刺(ci)激(ji)點(dian)、焊點(dian)和(he)互連導線;2)通(tong)過層層電鍍(du)方式制作(zuo)(zuo)具(ju)有完(wan)美尖端結(jie)(jie)構(gou)的(de)電極軸(zhou)桿體。該工(gong)藝(yi)平面工(gong)藝(yi)再結(jie)(jie)合(he)(he)電鍍(du)方式制作(zuo)(zuo)針(zhen)狀桿體結(jie)(jie)構(gou)，巧妙(miao)地(di)繞(rao)開了直接微(wei)加工(gong)三維(wei)結(jie)(jie)構(gou)的(de)復(fu)雜步驟。而且(qie)以金(jin)屬Ni，相對于(yu)增加了機(ji)械圖(tu)9UCLA式針(zhen)型微(wei)電極示意圖(tu)強度(du)，可有效實現深腦(nao)刺(ci)激(ji)。同(tong)樣(yang)此(ci)工(gong)藝(yi)的(de)不足也(ye)在于(yu)只適合(he)(he)制作(zuo)(zuo)二維(wei)針(zhen)型電極結(jie)(jie)構(gou)，難以實現高(gao)密(mi)度(du)集成。

另一種典型的非硅基針型微電極是由MIT的一個研究小組開發的，他們利用EDM(electricdischargemachining)工藝來構造高深寬比的三維結構^⒃。EDM是(shi)(shi)在(zai)近幾(ji)年(nian)才引入(ru)微電(dian)(dian)(dian)子行(xing)業的(de)(de)技術，主要是(shi)(shi)通過電(dian)(dian)(dian)弧“切割”金(jin)屬。MIT制作(zuo)(zuo)的(de)(de)電(dian)(dian)(dian)極所使用的(de)(de)材料是(shi)(shi)鈦-鋁-釩合金(jin)(Ti90 Al6 V4)。最后(hou)完成的(de)(de)電(dian)(dian)(dian)極軸長度為(wei)5mm，間距(ju)400μm。然后(hou)通過化學腐蝕、陣列組裝等(deng)步驟完成整個電(dian)(dian)(dian)極的(de)(de)制作(zuo)(zuo)(圖10)。EDM工(gong)藝(yi)(yi)只(zhi)能用于(yu)切割導(dao)體，這(zhe)樣各電(dian)(dian)(dian)極軸之間的(de)(de)絕緣和布線互連工(gong)藝(yi)(yi)將成為(wei)一(yi)個難點(dian)。另外，與Utah式針(zhen)型電(dian)(dian)(dian)極一(yi)樣，每(mei)根電(dian)(dian)(dian)極軸上只(zhi)在(zai)尖端有一(yi)個刺激位點(dian)，密度有限(xian)。

植入式針型微電極在腦機接口中的應用

植入式腦機接口近幾年來成為了BMI研究的一個亮點，其研究成果在Nature等權威刊物多次進行了報道。早期的研究多以鼠類做實驗，電極則多采用發展最為成熟的微絲和微管電極。1999年，美國Duke大學醫學中心的Nicolelis研究小組通過在大白鼠腦內植入微絲電極陣列，使其能控制簡單的機械臂^⒇。首次報道的這種方法證明了同時記錄神經元群信號實現腦機接口的可行性。此后，人們將實驗轉向了大腦和四肢與人類結構相似的靈長類動物。2000年Duke大學Wessberg等^⒇通過在夜猴的運動皮層區植入微絲電極陣列來記錄神經元群的信號，并利用此信號成功地實現了對遠程機械臂的同步實時控制。該研究小組還證明了電極植入達兩年之久，仍可保持有效的記錄。最早報道直接將電極植入人腦皮層進行腦機接口研究的是美國Emory大學的Kennedy博士^②。他(ta)在1998年將錐狀玻(bo)璃微管電(dian)極(含神(shen)經(jing)營養(yang)因子)分別(bie)植(zhi)入(ru)兩個病(bing)人的大腦(nao)皮層，通(tong)過訓(xun)練，病(bing)人通(tong)過集中精力想象某種肌肉的運動，來控制(zhi)計算機屏幕(mu)上光標(biao)的移動，從(cong)而實(shi)現(xian)某些選項操作。然而，由于技術、倫理等(deng)多方面的原因，目(mu)前尚(shang)無多大進展。

隨著第二代針型微電極技術的成熟，近年利用該類針型微電極進行腦機接口研究的報道越來越多，尤其是發展得較為成熟的Utah式針型微電極。2002年Brown大學的Serruya等利用Utah式針型微電極陣列記錄到猴子運動皮層神經元群的信號，并通過變換成功地實現了對計算機上的光標的控制而無需訓練。另外，Stanford大學的Santhanam等通過在猴子腦皮質層植入含96根刺激點的Utah式針型微電極實現了對電腦鍵盤字鍵更快、更準確的選擇(~15個單詞/分鐘)。最近，Nature上報道Hochberg等^⑺將Utah式針型電極(ji)植(zhi)入(ru)一個(ge)癱瘓(huan)病人運動皮(pi)質區，成功地實現了對假肢、機(ji)(ji)械臂的(de)(de)(de)基本(ben)動作(zuo)的(de)(de)(de)操控(kong)。這(zhe)個(ge)實驗的(de)(de)(de)意義在于:通過(guo)長期植(zhi)入(ru)針型微(wei)電極(ji)陣列于大腦皮(pi)層(ceng)，記錄神(shen)經(jing)元群的(de)(de)(de)電信號，能(neng)實現對復雜的(de)(de)(de)機(ji)(ji)械裝置的(de)(de)(de)實時控(kong)制，隨(sui)著(zhu)技術的(de)(de)(de)進步，該(gai)技術的(de)(de)(de)實用(yong)將給殘障人士帶來福音。

另外值得一提的是植入式針型微電極在反向BMI系統中的應用，2002年Nature雜志報道了一個非常有趣的實驗，Talwar等^⒃在大白(bai)鼠(shu)(shu)腦內植入了3根微絲刺激電極，老(lao)鼠(shu)(shu)經過訓練之后，就能(neng)在遙控(kong)(kong)器的(de)(de)(de)(de)引導下通過各種(zhong)(zhong)障礙物(wu)。這些老(lao)鼠(shu)(shu)能(neng)用(yong)于(yu)(yu)需要像老(lao)鼠(shu)(shu)一(yi)(yi)(yi)(yi)樣操作而現代機器人(ren)無法勝任的(de)(de)(de)(de)各種(zhong)(zhong)搜救任務中。目(mu)前這種(zhong)(zhong)控(kong)(kong)制大腦的(de)(de)(de)(de)反向BMI系(xi)統尚未(wei)應用(yong)于(yu)(yu)人(ren)類(lei)。盡管這個實驗(yan)目(mu)前僅(jin)僅(jin)實現了通過神(shen)經刺激訓練來影響動物(wu)決定的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)(yi)種(zhong)(zhong)控(kong)(kong)制方式(shi)，但是(shi)卻(que)告(gao)訴了人(ren)們一(yi)(yi)(yi)(yi)種(zhong)(zhong)新(xin)(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)可(ke)能(neng)性(xing)。也(ye)就是(shi)說(shuo)這種(zhong)(zhong)植入式(shi)系(xi)統或(huo)許能(neng)夠(gou)以一(yi)(yi)(yi)(yi)種(zhong)(zhong)新(xin)(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)方式(shi)刺激已(yi)有的(de)(de)(de)(de)系(xi)統(如:對視覺系(xi)統增(zeng)加紅外敏感性(xing))，甚至通過將大腦的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)(yi)部分與機械裝(zhuang)置連接起(qi)來，融合(he)出(chu)一(yi)(yi)(yi)(yi)種(zhong)(zhong)新(xin)(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)能(neng)力(li)，從而創造一(yi)(yi)(yi)(yi)種(zhong)(zhong)全新(xin)(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)人(ren)類(lei)感覺體(ti)驗(yan)。

結論

綜上所述，作為神經電子接口器件的植入式針型微電極技術目前仍處于初始階段，仍存在許多問題和難點，尤其是微電極植入后對神經系統的損傷是其中一個最重要的問題。Kennedy等^⑦在玻璃微(wei)(wei)(wei)(wei)管(guan)電極(ji)(ji)(ji)植入(ru)中(zhong)(zhong)所(suo)采用的(de)(de)(de)(de)(de)在記錄電極(ji)(ji)(ji)微(wei)(wei)(wei)(wei)管(guan)中(zhong)(zhong)充入(ru)神經(jing)營養因子的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法為我們提供了(le)一(yi)(yi)個(ge)很(hen)好的(de)(de)(de)(de)(de)思路，或(huo)許(xu)將現有的(de)(de)(de)(de)(de)基于MEMS工藝的(de)(de)(de)(de)(de)針(zhen)型(xing)(xing)(xing)微(wei)(wei)(wei)(wei)電極(ji)(ji)(ji)技(ji)術與微(wei)(wei)(wei)(wei)流體技(ji)術結合(he)，通過在針(zhen)型(xing)(xing)(xing)微(wei)(wei)(wei)(wei)電極(ji)(ji)(ji)上加工微(wei)(wei)(wei)(wei)流體腔體和管(guan)道，實現植入(ru)后(hou)神經(jing)營養因子的(de)(de)(de)(de)(de)釋放，促(cu)進受傷神經(jing)的(de)(de)(de)(de)(de)營養和再生(sheng)，可以較好地(di)緩解微(wei)(wei)(wei)(wei)電極(ji)(ji)(ji)植入(ru)后(hou)的(de)(de)(de)(de)(de)損傷問(wen)題(ti)。盡管(guan)目(mu)前植入(ru)式針(zhen)型(xing)(xing)(xing)神經(jing)微(wei)(wei)(wei)(wei)電極(ji)(ji)(ji)技(ji)術還存在許(xu)多問(wen)題(ti)，但是近(jin)年來MEMS技(ji)術的(de)(de)(de)(de)(de)進步，以及(ji)神經(jing)科學研(yan)究的(de)(de)(de)(de)(de)深(shen)入(ru)，極(ji)(ji)(ji)大地(di)促(cu)進了(le)植入(ru)式針(zhen)型(xing)(xing)(xing)神經(jing)微(wei)(wei)(wei)(wei)電極(ji)(ji)(ji)技(ji)術的(de)(de)(de)(de)(de)快速發展，微(wei)(wei)(wei)(wei)電極(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)設計和材料更(geng)加多樣，各(ge)種性能(如電學、機械強度、生(sheng)物學相容性、刺(ci)激的(de)(de)(de)(de)(de)選擇性、安全性等)更(geng)加接近(jin)實用。隨著微(wei)(wei)(wei)(wei)米技(ji)術和納(na)米技(ji)術的(de)(de)(de)(de)(de)進一(yi)(yi)步發展，以及(ji)系統(tong)集成技(ji)術的(de)(de)(de)(de)(de)改進，作為神經(jing)-電子接口的(de)(de)(de)(de)(de)植入(ru)式針(zhen)型(xing)(xing)(xing)神經(jing)微(wei)(wei)(wei)(wei)電極(ji)(ji)(ji)技(ji)術必(bi)將為我們探索神經(jing)系統(tong)和腦的(de)(de)(de)(de)(de)奧秘(mi)以及(ji)尋求(qiu)治療神經(jing)疾(ji)患的(de)(de)(de)(de)(de)有效手段(duan)提供更(geng)為有力和靈活的(de)(de)(de)(de)(de)工具。

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