腦復蘇治療的新進展
【摘要】腦復蘇是心臟停搏后復蘇成功的(de)(de)關鍵，目前在該領域已(yi)經取得了許多新(xin)進(jin)展，包(bao)括亞(ya)低溫治(zhi)(zhi)療(liao)、顱內(nei)壓升高的(de)(de)處理(li)、腦神(shen)經保護策略、基因治(zhi)(zhi)療(liao)以及神(shen)經元再(zai)生等。在腦復蘇的(de)(de)研(yan)究中發現，開(kai)發新(xin)的(de)(de)藥(yao)物和治(zhi)(zhi)療(liao)方法，采用多種方法聯合(he)治(zhi)(zhi)療(liao)，尤其在特定(ding)時間(jian)內(nei)進(jin)行特定(ding)治(zhi)(zhi)療(liao)，可使腦功能(neng)得到(dao)更(geng)理(li)想的(de)(de)恢(hui)復。
【關鍵詞】腦復蘇;神經再生;綜合療法
二尖瓣病驟停后的腦配置系統中止及心肺新生兒新生兒恢復時和選擇配置系統建立聯系后的低灌裝對腦公司容易造成缺血性、氧氣不足和再灌裝直接損傷，使二尖瓣病停搏缺乏的智能化和生存實用功能面臨非常嚴重磨損，另外也使社會的及人背負著巨大的經濟發展依賴。往往有所改善心肺新生兒新生兒恢復缺乏的感覺神經實用功能療效(即腦新生兒新生兒恢復)，成為近年來的設計網絡熱點。現將該方向的近展專題報告以下幾點。1、亞低溫治療
研究表明①：亞低溫對缺血和創傷性腦損害的神經元具有保護作用。其機制可能為：降低組織代謝率，維持氧供需平衡，抑制興奮性氨基酸的釋放，防止血-腦屏障破壞，減輕白細胞在損傷區域的黏附等。但低溫治療目前仍有爭議，有機構認為：亞低溫治療有一定盲目性②，缺(que)乏足夠數據證明(ming)低(di)溫給人(ren)類帶來明(ming)確益處，且(qie)低(di)溫可能(neng)導致許多(duo)并發癥，如感染、肺炎(yan)、出(chu)血(xue)、心肌缺(que)血(xue)等。
2、顱內壓(ICP)升高的治療
心跳驟停造成的腦團隊嚴重缺氧癥狀，受到腦腫大、ICP曾高及腦微巡環法障礙物性。當ICP過高時，進幾步不干擾腦巡環法，誘發腦團隊侵害，使病號二次現身吸呼、巡環法障礙物性而事故定義健康。因而，在針對于大腦驟停的病癥狀來進行診療的同一，更好管理ICP對彌補和增加病號的健康有著要素意義。降底ICP的經常用到方式方法：適合的頭位、過多冷靜、腦室引流法、過多透氣及高滲性脫水現象。 將頭舉高30°可縮減ICP，且不不良作用腦注漿壓(CPP)和腦血供量(CBF)，并可削減深吸氣機重要性性肺部感染的的風險。一般心肺恢復后患者很有可能在昏厥心態，但仍可對劇痛舉例說明他室外多種多樣作用反響，才能作用ICP和高血壓增加。麻醉劑藥(如芬太尼、嗎啡)能鎮疼和緩解呼吸道反射層，應看做一線城市藥物治療。芬太尼對血供量能量學不良作用較小;丙泊酚也是突然面神經挫傷患者的非常理想藥物治療，可冠狀動脈食用，且斷藥后藥用價值直接消亡。 高滲性甩干是診療醫學上配于大幅度拉低ICP的高效果形式。適用的高滲性甩干用量：楊枝醇、高滲鹽溶劑、白淀粉酶等。楊枝醇算作甩干、降尿酸及氧自由度基處理劑，是把控腦浮腫、大幅度拉低ICP最適用的用量，擇藥15～30min后可以了在血漿和體組織膜間建造滲透法性和到等度(將一直90min~6h)，使體組織膜內水向外位移。但長期性選用楊枝醇會引發過于甩干、低高血壓、氮質血癥及反跳現狀。高滲鹽溶劑存在體組織膜內甩干、資料心血管回縮等獨到之處;等滲透法性和到氧化還原電位的高滲鹽溶劑與楊枝醇相對，大幅度拉低ICP更高效果，穩壓將一直時候更長。白淀粉酶可解決創傷和腦出血點引發的的浮腫。腦壞死模型工具分析最終表現：壞死后4h內接受白淀粉酶(0.63～2.5g/kg)，可解決壞死性腦浮腫，縮放梗死適用面積，有效改善神經末梢基本功能。內部絕對多數專家學者人認為：白淀粉酶可提升 血漿溶液滲透法性和到壓，充當高滲性用量的反應。但當今仍缺失將其使用于卒中的診療醫學分析。顯然，這對血-腦障壁受毀掉的患兒，白淀粉酶會跨過血-腦障壁減少腦浮腫，以至于將不斷增加重癥患兒的病死率。3、神經保護治療策略
3.1 抗興奮性毒性作用 腦缺血后幾分鐘內即出現ATP缺乏，引起Na+-K+泵衰竭，神經元去極化使細胞內K+迅速減少，導致Ca2+通道開放，細胞內Ca2+濃度增加，導致細胞膜去極化。隨之，神經元末端釋放谷氨酸鹽，后者刺激N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體，引起興奮性毒性作用，使細胞水腫，細胞膜破裂，并激活Ca2+依賴的缺血損傷瀑布效應，導致神經元死亡。這些離子的跨膜移動均需通過鈉鈣交換蛋白(NCX)家族的3種基因表達產物(NCX1，NCX2，NCX3)來介導，對每一種NCX的作用進行研究將有助于設計合理的藥理學策略以減低興奮性。多項降低神經興奮性的藥理研究已進入臨床實驗，如谷氨酸鹽釋放抑制劑、NMDA受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑及氧自由基清除劑等。但目前仍未取得令人滿意的結果③，可能原因：用藥不及時(神經興奮性毒性作用在缺血后幾分鐘內即可發生)，以及藥物阻滯了突觸的傳遞而影響了神經元的存活④。盡管如此，人們仍對在實驗研究中表現出神經元保護作用或調節谷氨酸轉移蛋白表達的治療方案進行研究，如阻滯離子通道，刺激熱休克蛋白(HSP)的表達。動物研究發現：在夾閉大腦中動脈的最初6h內使用鈉離子通道阻滯劑RS100642，能夠選擇性糾正鈉通道基因nav1.1的下調，從而有助于保持正常的腦電活性，縮小梗死灶⑤。另外，HSP70誘導劑香葉基丙酮在腦缺血早期應用也能減少腦梗死灶的體積⑥。β內酰胺類抗生素由于能增加谷氨酸鹽轉移載體GLT1(或EAAT2)的表達，也能在腦缺血過程中提供神經保護活性⑦。
3.2 抗炎癥反應 細胞內Ca2+、氧自由基、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、缺氧和谷氨酸均可通過激活炎癥反應對缺血區的神經元、膠質細胞、內皮細胞、白細胞和其他免疫細胞造成損傷。在炎癥反應早期，核因子-κB(NF-κB)通過激活腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)觸發炎癥反應，并進一步使IL-1α、IL-6和IL-8等表達上調。隨后其他炎癥介質和黏附分子的釋放可產生一個更持久的炎癥反應。在鼠腦缺血模型中⑧，短暫夾閉大腦中動脈，6h后使用蛋白酶抑制劑MLN519抑制NF-κB活性，可以降低IL-1、IL-6、TNF-α和ICAM-1的表達水平，減少局部缺血腦組織內中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，減少腦組織缺血壞死。另一種基于特異性抑制黏附分子或細胞活素表達的治療方法在實驗研究中也顯示出較好的效果⑨。如用反義寡核苷酸抑制ICAM-1的表達，或用拮抗劑DPH-067517選擇性抑制TNF-α轉換酶的活性，能縮小梗死灶，降低神經元損害。但用于減輕缺血后炎癥反應的藥物通常需要很長時間才能起效。降低炎癥反應的同時也降低了神經營養因子的表達，這可能對組織的修復有害⑩。因此(ci)，如何有(you)效地發揮抗炎反應(ying)的神經(jing)保(bao)護作用，仍(reng)需進(jin)一步研究(jiu)。
3.3 抗神經凋亡 目前機制尚不清楚，non-caspase可能起一定作用。絲裂原活化蛋白(MAP)激酶(MAPK)途徑被認為可通過C-jun氨基末端激酶(JNK)和p38通路對神經凋亡進行調節。動物實驗發現⑾：JNK抑制劑可減輕神經元凋亡，SP600125是一種新的JNK抑制劑，在腦缺血模型中，可顯著降低核底物C-jun的活性，并使非核因子bcl-2失活，因而可能是一種治療腦缺血的有效方法。另外，來源于HIV-1的bcl-xl基因轉染表達的蛋白能夠穿過血-腦屏障，顯著縮小鼠休克模型的腦缺血面積及降低天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)活性⑿。在核苷胞二磷膽堿的存在下，腦缺血邊緣區域的Caspase-3表達顯著降低，相關神經凋亡減少⒀。
3.4 抗氧化治療 腦損(sun)(sun)傷后，腦組織(zhi)內(nei)活性(xing)氧的(de)(de)水(shui)(shui)平增(zeng)加(jia)，通過幾種不(bu)同的(de)(de)分子途(tu)徑加(jia)重腦組織(zhi)損(sun)(sun)害。自(zi)由(you)基能(neng)導致(zhi)細胞成分的(de)(de)損(sun)(sun)害，如脂質、蛋白和核酸，從而導致(zhi)細胞死亡。當細胞內(nei)的(de)(de)抗氧化(hua)系統受到破壞時，氧化(hua)損(sun)(sun)害會變得(de)更(geng)加(jia)普遍(bian)。另外(wai)，急(ji)性(xing)腦損(sun)(sun)傷后興奮(fen)性(xing)氨(an)基酸水(shui)(shui)平增(zeng)加(jia)可(ke)產(chan)生活性(xing)氧，造成腦組織(zhi)損(sun)(sun)害。因而，加(jia)強抗氧化(hua)治(zhi)療可(ke)防止腦組織(zhi)損(sun)(sun)害，提高神經元生存(cun)率，改善(shan)神經功能(neng)預(yu)后。
抗氧化劑包括維生素E、維生素C、α-硫辛酸、褪黑激素、谷胱甘肽過氧化物酶、人超氧化物歧化酶、N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、金屬離子螯合劑、尿酸、肌氨酸及丙烯煙酰氨酸等。某些抗氧化劑在動物模型上有效，但臨床應用卻未取得理想的療效。因為抗氧化劑的使用必須處于有效“時間窗”內，在這個“時間窗”內神經元尚未發生不可逆損傷;在抗氧化劑的使用中，除需符合氧化應急反應過程外，還必須能穿過血-腦屏障。目前已上市的抗氧化劑⒁：TirilazadMesylate、Edaravone、Nicaravene;進入(ru)臨床研(yan)究階段(duan)的抗(kang)氧化(hua)劑：Ebselen(DR-3305)、NXY-059、SUN-N8075等。其中(zhong)Edaravone在(zai)大鼠局部腦(nao)缺(que)(que)血模型實驗中(zhong)，能明顯預防腦(nao)缺(que)(que)血和缺(que)(que)血后腦(nao)膜炎，減少腦(nao)梗死面積。若(ruo)在(zai)發病24h及72h內(nei)用藥，總有(you)效(xiao)率分別為73.8%和64.8%，與安慰劑組比較，差異有(you)統計學意義(yi)。
4、基因治療
基因治療在缺血性腦損傷中具有廣泛的應用潛力。基因治療很關鍵的一點是必須通過正確的途徑將治療基因轉染到合適組織中，如半暗帶、血管或內皮細胞。目前，采用病毒載體的基因治療已在動物模型中取得成功，通過基因治療可調節興奮性毒性作用，減輕鈣超載，降低炎癥反應和增加HSP、抗凋亡基因及血管活性因子的表達，從而發揮神經元保護作用⒂。絕大多(duo)數動物大腦中動脈(mo)缺(que)(que)血(xue)模(mo)型實驗(yan)顯(xian)示：基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)治(zhi)療(liao)能顯(xian)著(zhu)縮小(xiao)腦梗死面積。這(zhe)些研究往(wang)往(wang)在(zai)(zai)腦缺(que)(que)血(xue)前將病毒載體導入(ru)細胞(bao)，這(zhe)是(shi)因(yin)(yin)(yin)為缺(que)(que)血(xue)或再(zai)灌注(zhu)區組織的(de)(de)轉錄和翻譯過(guo)程受到抑制，基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)表(biao)達延遲，表(biao)達效率(lv)較低。因(yin)(yin)(yin)而，基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)轉染的(de)(de)過(guo)程中需將基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)注(zhu)射到半暗帶(dai)區域(yu)，因(yin)(yin)(yin)為該區基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)的(de)(de)轉錄和翻譯效率(lv)雖(sui)然降低，但未被完(wan)全抑制。盡管(guan)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)治(zhi)療(liao)技術在(zai)(zai)不(bu)斷發展，目前仍(reng)存在(zai)(zai)許(xu)多(duo)障礙，如研究更(geng)安(an)全、高效的(de)(de)載體，提(ti)高載體轉染率(lv)，對(dui)于腦缺(que)(que)血(xue)要盡早進(jin)行轉染，以及進(jin)一步了解(jie)哪一種基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)更(geng)適(shi)合腦缺(que)(que)血(xue)的(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)治(zhi)療(liao)等。
5、神經元再生
近年大量研究表明：中樞神經系統是一個動態的、可塑的器官，具有潛在的自我修復和再生功能。這些發現為腦損傷后的腦功能修復點燃了希望。目前神經元的修復主要有兩種方法：一是用神經元增殖來補充損傷或壞死的神經元，即補充法。Fallon等⒃成功采用TGF-γ因子誘導側腦室旁的神經增殖，并使這些新增殖的細胞遷移到紋狀體;但這些細胞僅在紋狀體受到損傷后才進行分化，提示在神經元的分化過程中需要一種未知信號。然而，即使決定內源性祖細胞增殖的所有重要的內環境信號均已設定好，發育中心的遷移距離仍可能成為補充法的一大障礙。補充法的另一挑戰是，在祖細胞向別處遷移并分化成理想表型的過程中，分化信號也必須跟隨遷移，而這往往難以實現。在這種情況下，另一種策略是培育一批能分化為特定神經元體系的祖細胞，然后將其移植到腦損傷區域⒄。這種細胞替代療法已在治療帕金森和亨延頓疾病的動物模型上取得了初步成功。當祖細胞移植后的環境適合其特異性分化時，替代療法才可能取得成功，且只有移植到發育中心的祖細胞才能向設定的方向分化，在其他腦組織區則不會分化。細胞分化狀態可能是一個非常重要的因素，使用未分化的胚胎干細胞進行移植時可明顯提高移植區組織的生存率⒅。因此，采(cai)用細胞替代療法對腦組織(zhi)進行修復(fu)需(xu)要一(yi)個合適(shi)的細胞狀態及支持性環境。
伴隨著人對腦破損體系的進步驟介紹，在腦新生兒復蘇的調查中，激發新的用藥和治愈的方式，適用不同的方式共同治愈，通常是在獨特時內實現獨特治愈，能讓腦功能鍵的更期望的找回。【參考文獻】
[1]STERZ F,HOLZER M,ROINE R,et al.Hypothermia after cardiac arrest:a treatment that works [J].Curr Opin Crit Care,2003,9(3):205-210. [2]MICHAEL M,TODD M D.Current status of hypothermia as a treatment modality [J].Can J ANESTH,2004,51(6):1-3. [3]LEGOS J J,TUMA R F,BARONE F C.Pharmacological interventions for stroke:failures and future [J].Expert Opin Investig Drugs,2002,11(5): 603-614. [4]IKONOMIDOU C,TURSKI L.Why did NMDA receptor antagonists fail clinical trials for stroke and traumatic brain injury [J]? Lancet Neurol,2002,1(6): 383-386. [5]YAO C,WILLIAMS A J,LU X C,et al.The sodium channel blocker RS100642 reverses down-regulation of the sodium channel alpha-subunit Na(v) 1.1 expression caused by transient ischemic brain injury in rats [J].Neurotox Res,2003,5(4):245-253. [6]YASUDA H,SHICHINOHE H,KURODA S,et al.Neuroprotective effect of a heat shock protein inducer,geranylgeranylacetone in permanent focal cerebral ischemia [J].Brain Res,2005,1032(1-2):176-182. [7]ROTHSTEIN J D,PATEL S,REGAN M R,et al.Beta-lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression [J].Nature,2005,433(7021):73-77. [8]BERTI R,WILLIAMS A J,VELARDE L C,et al.Effect of the proteasome inhibitor MLN519 on the expression of infl- ammatory molecules following middle cerebral artery occlusion and reperfusion in the rat [J].Neurotox Res,2003,5(7):505-514. [9]VEMUGANTI R,DEMPSEY R J,BOWEN K K.Inhibition of intercellular adhesion molecule-1 protein expression by antisense oligonucleotides is neuroprotective after transient middle cerebral artery occlusion in rat [J].Stroke,2004,35(1):179-184. [10]SLEVIN M,KRUPINSKI J,KUMAR P,et al.Gene activation and protein expression following ischaemic stroke:strategies towards neuroprotection [J].J Cell Mol Med,2005,9(1):85-102. [11]GUAN Q H,PEI D S,ZHANG Q G,et al.The neuroprotective action of SP600125,a new inhibitor of JNK,on transient brain ischemia/reperfusion-induced neuronal death in rat hippocampal CA1 via nuclear and non-nuclear pathways [J].Brain Res,2005,1035(1):51-38. [12]CAO G,PEI W,GE H,et al.In vivo delivery of a Bcl-xl fusion protein containing the TAT protein transduction domain protects against ischemic brain injury and neuronal apoptosis [J].J Neurosci,2002,22(13):5423-5431. [13]KRUPINSKI J,FERRER I,BARRACHINA M,et al.CDP- choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression,nuclear DNA fragmentation,and specific PARP- cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat [J].Neuropharmacology,2002,42(6):846-854. [14]鐘錚,劉星,王亞樓.控制腦腦出血的抗腐蝕劑/任意基祛除劑類制劑 [J].基礎醫學重大突破,2004,28(1):28-32. [15]VILA N.A genetic approach to ischemic stroke therapy [J].Cerebrovasc Dis,2004,17(Suppl 1):63-69. [16]FALLON J,REID S,KINYAMU R,et al.In vivo induction of massive proliferation,directed migration,and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain [J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(26): 14686-14691. [17]WU P,TARASENKO Y I,GU Y,et al.Region-specific generation of cholinergic neurons from fetal human neural stem cells grafted in adult rat [J]. Nat Neurosci,2002,5(12):1271-1278. [18]BJORKLUND L M,SANCHEZ-PERNAUTE R,CHUNG S,et al.Embryonic stem cells develop into functional dopaminergic neurons after transplantation in a Parkinson rat model [J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(4):2344-234
